Enfoque ultrasonográfico integrado para evaluar la capacidad de respuesta a los líquidos en pacientes críticamente enfermos

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 9159 (2023) Citar este artículo

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En pacientes con insuficiencia circulatoria aguda, probamos la viabilidad de la evaluación de la capacidad de respuesta a los líquidos (FR) mediante un enfoque combinado con ecocardiografía y ecografía pulmonar. Inscribimos a 113 pacientes consecutivos ingresados en la Unidad de Alta Dependencia del Departamento de Emergencias del Hospital Universitario Careggi desde enero de 2015 hasta junio de 2020. Evaluamos: (1) índice de colapsabilidad de la vena cava inferior (IVCCI); (2) la variación del flujo aórtico (VTIAo) durante la prueba de elevación pasiva de la pierna (PLR); (3) la presencia de síndrome intersticial por ecografía pulmonar. FR se definió como un aumento en el VTIAo > 10% durante PLR o IVCCI ≥ 40%. Los pacientes con FR fueron tratados con líquidos y los que no tenían FR con diuréticos o vasopresores. La estrategia terapéutica se reevaluó a las 12 h. El objetivo era mantener la estrategia inicial. Entre 56 pacientes con FR, en la ecografía pulmonar, 15 pacientes mostraron síndrome intersticial basal y 4 afectación de todo el pulmón. Se administró un bolo de líquido a 51 pacientes. Entre 57 pacientes sin FR, 26 pacientes mostraron síndrome intersticial en la ecografía pulmonar (campos basales en 14, todos los pulmones en 12). Administramos diuréticos a 21 pacientes y vasopresores a 4 sujetos. Tuvimos que cambiar el plan de tratamiento inicial en el 9% de los pacientes no FR y en el 12% de los pacientes FR (p = NS). En las primeras 12 h después de la evaluación, los pacientes sin FR recibieron significativamente menos líquidos en comparación con los FR (1119 ± 410 vs 2010 ± 1254 ml, p <0,001). La evaluación de la FR basada en ecocardiografía y ecografía pulmonar se asoció con la reducción en la administración de líquidos para los pacientes sin FR en comparación con aquellos con FR.

El manejo óptimo de líquidos es una de las piedras angulares del manejo hemodinámico en shock1. El objetivo fisiológico básico de la administración de líquidos es mejorar la perfusión tisular. En la fase más temprana, especialmente durante la sepsis, se produce una fuerte vasodilatación que conduce a una presión arterial media baja y a un deterioro de la microcirculación, que eventualmente se asocia con un gasto cardíaco alto o bajo2. En esta fase, la administración de líquidos aumentará significativamente el gasto cardíaco en casi todos los casos, con un posible efecto pronóstico positivo3,4. En las siguientes fases, persiste una condición de capacidad de respuesta a líquidos (FR) en menos de la mitad de los pacientes1,5. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente una evaluación cuidadosa de los posibles beneficios de la administración de líquidos6.

Las guías actuales para el manejo de pacientes críticos1,7 recomiendan la aplicación de pruebas dinámicas para evaluar la capacidad de respuesta a los fluidos, en lugar de índices estáticos previamente indicados, pero la práctica actual y las modalidades de evaluación de la FR en pacientes críticos son muy variables8. Además, la presencia de capacidad de respuesta a los líquidos debe equilibrarse con la presencia de tolerancia a los líquidos, es decir, la capacidad de la vasculatura y los órganos para absorber líquidos.

El índice de colapsabilidad de la vena cava inferior (IVCCI) es uno de los métodos más populares para evaluar la FR, pero su precisión diagnóstica ha sido cuestionada9. En pacientes no ventilados, la elevación pasiva de la pierna (PLR) asociada con una evaluación no invasiva del gasto cardíaco o la variación del flujo aórtico es en realidad una de las opciones preferidas10. La ecografía pulmonar (LU) representa una herramienta factible a pie de cama para apreciar los signos tempranos de sobrecarga de líquidos en los pulmones11, que representan uno de los sitios más importantes para la acumulación de líquido extravascular con el consiguiente deterioro respiratorio.

En pacientes con insuficiencia circulatoria aguda, nuestro objetivo fue probar la viabilidad de la evaluación de la FR mediante un enfoque combinado con ecocardiografía y ecografía pulmonar y la capacidad de este enfoque para mejorar el manejo de la administración de líquidos.

El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética interinstitucional “Toscana-Area Vasta-Centro” (número de registro CEAV 2018-484) y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 (revisada en 2008). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para ingresar al estudio.

En este estudio prospectivo intervencionista, inscribimos a pacientes consecutivos con insuficiencia circulatoria aguda (SCA) ingresados en la Unidad de Alta Dependencia del Departamento de Emergencias del Hospital Universitario Careggi en Florencia desde enero de 2015 hasta junio de 2020. Todos los pacientes habían completado su reanimación inicial.

El ED-HDU (Unidad de Alta Dependencia) es un entorno clínico donde se atiende a pacientes críticos, con disponibilidad de monitoreo avanzado, ventilación no invasiva y posibilidad de administración de fármacos vasoactivos, atendido por Médicos de Emergencia; todos los pacientes ingresan desde el Departamento de Emergencias (SU), según disponibilidad de camas. En las 48 h siguientes al ingreso en urgencias, los médicos de la UHD-SU deben decidir la disposición óptima de los pacientes, eligiendo entre planta ordinaria, unidad de cuidados intensivos u otra UHD. Debido a que nuestros SU-HDU no cuentan con ventiladores mecánicos invasivos, los pacientes ya intubados en Emergencias o con alta probabilidad de intubación en las primeras 24 h ingresan directamente en la Unidad de Cuidados Intensivos12.

Se incluyeron pacientes que, luego de completar la reanimación temprana, presentaron al menos uno de los siguientes signos: (1) presión arterial sistólica < 90 mmHg o necesidad de uso de vasopresores, (2) diuresis < 0,5 ml/kg/h. , (3) taquicardia persistente (frecuencia cardíaca > 100 latidos/min en ausencia de hipertiroidismo o fiebre, que persiste más de 30 min) y (4) piel moteada, como lo han descrito previamente varios autores13,14,15. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: sujetos < 18 años, embarazo, shock cardiogénico o hemorrágico, enfermedad renal crónica que requiera diálisis, enfermedad de la válvula aórtica (estenosis o regurgitación al menos moderada), ventana acústica inadecuada.

Para cada paciente, se recopilaron datos demográficos básicos y parámetros clínicos de los registros médicos utilizando una plantilla de recopilación estandarizada. Los resultados de laboratorio se recogieron el día de la prueba y el día siguiente.

A cada paciente se le realizó inicialmente un examen ecocardiográfico, con un protocolo estandarizado basado en las recomendaciones de las Sociedades Americana y Europea de Ecocardiografía16,17. El examen incluyó una evaluación de las dimensiones y la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI) y derecho (VD) y una evaluación valvular integral.

La vena cava inferior (VCI) se visualizó desde la ventana subcostal y el índice de colapsabilidad de la VCI (IVCCI) se calculó como [(Dmax − Dmin)/Dmax] × 100. Un IVCCI ≥ 40% fue el umbral para identificar a los pacientes que respondían a líquidos18 ,19.

Para la elevación pasiva de piernas, los pacientes fueron colocados durante 10 min en posición semirecostada (45°) y se realizó la evaluación ecocardiográfica. Luego, utilizando una técnica de elevación automática de la cama, se bajó el tronco del paciente desde la posición semireclinada a la posición supina, mientras que las extremidades inferiores se elevaron a un ángulo de 45° y se mantuvieron en esta posición durante 2 min. Los pacientes fueron sedados adecuadamente durante la maniobra y los fármacos vasoactivos, sedantes y parámetros de ventilación no invasiva permanecieron constantes durante todo el procedimiento20.

Utilizando la vista apical de cinco cámaras, al inicio y durante la elevación de la pierna, se calculó la integral velocidad-tiempo del flujo sanguíneo aórtico (VTIAo) a partir del área bajo la envolvente de la señal Doppler de onda pulsada, obtenida al nivel de la aorta. anillo. El valor VTIAo se promedió en tres mediciones consecutivas en pacientes con ritmo sinusal y más de cinco en aquellos con fibrilación auricular. Se consideró que los pacientes respondían a líquidos si el VTIAO aumentaba ≥ 10% durante la prueba. Los pacientes fueron tratados según los resultados de la PLR; si esta prueba no era factible, se decidía el plan terapéutico con base en IVCCI. En caso de inestabilidad hemodinámica persistente después del primer bolo de líquido, se realizó una reevaluación para evaluar la indicación de administrar más bolos de líquido.

Los pulmones se examinaron mediante exploraciones longitudinales y oblicuas en las áreas torácicas anterolateral y posterior. El examen anterolateral se realizó con el paciente en posición semiinclinada; siempre que fue posible, las áreas dorsales se escanearon en posición sentada o girando al paciente en decúbito lateral hacia ambos lados en caso de posición supina forzada21.

Las líneas B se definieron como artefactos verticales hiperecoicos que surgen de la línea pleural, alcanzan la parte inferior de la pantalla y posiblemente se desvanecen o borran las líneas A. El síndrome intersticial (IS) se definió como signos en los pulmones derecho e izquierdo que involucran 2 o más regiones positivas. La presencia de un síndrome intersticial que involucraba tanto el campo basal como el apical se consideró una contraindicación para la administración de líquidos11. Los resultados de la prueba estuvieron inmediatamente disponibles para los médicos tratantes.

La evaluación inicial y el tratamiento de los pacientes con y sin FR se muestran en la figura 1. En los pacientes con FR, consideramos la administración de un bolo de líquido, que consistía en 500 ml de cristaloides (lactatos de Ringer). En pacientes sin FR se consideró la administración de diuréticos o vasopresores. La presencia de FR no se consideró indicación obligatoria para administrar un bolo de líquido20 ni la ausencia de FR determinó la administración de diuréticos. El tratamiento basado en la evaluación índice se administró dentro de la primera hora y posteriormente los pacientes fueron manejados de acuerdo a su condición clínica. El objetivo fue el mantenimiento de la estrategia terapéutica planificada tras la evaluación inicial durante las siguientes 12 h. Se consideró un fracaso de la evaluación inicial la adopción, en las 12 h siguientes, de uno de los tratamientos no incluidos en el brazo inicialmente elegido, es decir, la administración de diuréticos en pacientes FR o la administración de líquidos en pacientes no FR.

Protocolo de estudio.

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el paquete de software IBM SPSS (versión 27). El cálculo del tamaño de la muestra se basó inicialmente en artículos anteriores, que compararon la precisión diagnóstica de la PLR combinada con la ecocardiografía para evaluar la FR. Dada una sensibilidad y especificidad de la prueba en torno al 90%10, confirmada en un análisis preliminar de los primeros 40 pacientes de este grupo de estudio, el tamaño de muestra solicitado fue de 12 pacientes. En el presente estudio, no comparamos la prueba con un estándar de oro, pero evaluamos la exactitud de nuestros resultados con el siguiente manejo clínico. Al no encontrar un estudio con un diseño similar como referencia, decidimos incluir alrededor de un centenar de pacientes.

Las variables continuas se informaron como media ± desviación estándar y la comparación entre dos grupos se realizó con la prueba t de Student para datos no apareados. Los datos categóricos se presentaron como números absolutos y porcentajes y se analizaron mediante tablas de contingencia. Las comparaciones entre dos medidas repetidas se realizaron mediante la prueba t para medidas repetidas.

La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo (VPP y VPN) y precisión de las pruebas se calcularon según fórmulas estándar; La comparación de estos parámetros entre grupos se realizó con la prueba exacta de Fisher. Se consideró significativo un valor de p de dos colas < 0,05.

Entre 131 pacientes examinados durante el período de estudio, 18 presentaron un criterio de exclusión (12 con ventana acústica basal inadecuada, 3 pacientes en diálisis y 3 con valvulopatía aórtica). Por tanto, la población de estudio incluyó 113 pacientes. Los pacientes fueron incluidos según los siguientes criterios: (1) 56 pacientes presentaron PAM < 65 mmHg, asociada en 23 a taquicardia, en 11 a diuresis reducida y en 8 a ambas; (2) 45 pacientes mostraron reducción del gasto urinario, en 14 asociado con taquicardia; (3) 12 pacientes presentaron taquicardia, en ausencia de otras causas como fiebre o hipertiroidismo. En la primera evaluación realizamos la PLR en 93 pacientes y en 95 evaluamos IVCCI; 22 pacientes fueron sometidos a una segunda evaluación por el PLR y 47 por el IVCCI.

En la Tabla 1, informamos las características clínicas de la población de estudio, según el estado de la capacidad de respuesta a los líquidos. Las variables anamnésicas, así como los signos vitales, fueron similares independientemente de la presencia de FR, excepto por una mayor prevalencia de CAD entre los pacientes sin FR, en comparación con aquellos con FR. Al inicio del estudio, una proporción similar de pacientes FR y no FR recibieron medicamentos vasoactivos o ventilación no invasiva. La cantidad del bolo de líquido inicial fue similar en pacientes FR y no FR, pero estos últimos recibieron una dosis más baja de infusión de mantenimiento que los pacientes FR. Las dimensiones del VI y la función sistólica fueron similares independientemente del estado de respuesta a los líquidos, mientras que el TAPSE fue significativamente menor en los pacientes sin FR que en los pacientes con FR (Tabla 2).

En la Fig. 2, representamos la evaluación y el tratamiento para pacientes con y sin FR. Considerando a los pacientes FR, en 51 la evaluación por la variación VTIAO durante la PLR fue factible y la planificación del tratamiento se basó en ella. En los 5 restantes las decisiones terapéuticas se basaron en la IVCCI, que era la única evaluación disponible. A pesar de la condición de capacidad de respuesta a los líquidos, 19 pacientes con FR (34%) mostraron síndrome intersticial en la ecografía pulmonar, que afectó solo los campos basales en 15 y todos los pulmones en 4. Se administró un bolo de líquido a 51 pacientes, incluidos 14 con síndrome intersticial basal y en 2 de ellos fue necesario administrar diuréticos en las siguientes horas por empeoramiento de la función respiratoria; Se administró un segundo bolo de líquido a 7 pacientes. En 5 pacientes, todos con IS basal o todo pulmonar, no administramos bolo de líquidos pero evitamos los diuréticos y pudimos mantener la estrategia terapéutica en las siguientes horas. Fue necesario un cambio en la estrategia de tratamiento en 6 de 51 pacientes (12%).

Manejo de pacientes FR y no FR basado en la evaluación ecográfica integrada. El tratamiento indicado en la tercera línea se ha añadido tras la prueba.

Entre 57 pacientes sin FR, el tratamiento se basó en la variación del VTI durante la PLR en 42 pacientes y en el IVCCI en 15. Veintiséis (46%) pacientes mostraron síndrome intersticial en la ecografía pulmonar (p = pacientes NS vs FR), que solo involucró campos basales en 14 y todos los pulmones en 12. Se administraron diuréticos a 21 pacientes y se agregaron vasopresores al tratamiento en 4 sujetos. Se realizó un cambio en el plan de tratamiento en 5 pacientes (9%, p = NS en comparación con los pacientes FR). Por lo tanto, considerando tanto a los pacientes FR como a los no FR, este abordaje permitió establecer un correcto manejo de la administración de líquidos en 102 de 113 pacientes (90%). En las primeras 12 h después de la evaluación, los pacientes sin FR recibieron significativamente menos líquidos en comparación con los FR (Tabla 1).

Los valores de creatinina demostraron una reducción significativa en las doce horas posteriores a la evaluación del FR (1,8 ± 1,4 mg/dl vs 2,0 ± 1,6 mg/dl, p = 0,031), mientras que la bilirrubina total (1,22 ± 1,62 mg/dl vs 1,28 ± 1,93 mg/dl), alanina aminotransferasa (102 ± 285 UI/L vs 76 ± 132 UI/L) y péptido natriurético cerebral N-terminal (18.794 ± 32.645 ng/L vs 17.143 ± 32.531 ng/L, todos p = NS) sí lo hicieron. Sin cambio. En la figura 3 comparamos los resultados de VTIAo e IVCCI en pacientes que realizaron ambas pruebas. Combinamos los resultados de la primera y la segunda evaluación para calcular el rendimiento diagnóstico de las dos pruebas para evaluar la FR y los informamos en la Fig. 4. El rendimiento diagnóstico de las pruebas se evaluó en función de su capacidad para identificar la estrategia terapéutica correcta. durante las siguientes 12 h. La evaluación de VTIAo durante PLR mostró una precisión diagnóstica significativamente mejor que IVCCI. Ambas pruebas identificaron correctamente una mayor proporción de pacientes entre los no FR (98% para la variación VTIAo durante PLR y 82% para IVCCI) que entre los pacientes FR (85% y 56%, respectivamente p = 0,019 y p = 0,002).

Comparación entre VTIAo durante los resultados de PLR e IVCCI.

Rendimiento diagnóstico de VTIAo durante los resultados de PLR e IVCCI.

En una población de pacientes con insuficiencia circulatoria aguda y ventilación no invasiva, los signos vitales no discriminaron entre pacientes con FR y sin FR. El abordaje combinado de ecocardiografía y ecografía pulmonar permitió una evaluación factible y correcta del FR y el plan terapéutico basado en esta evaluación se mantuvo en la mayoría de los pacientes en las siguientes 12 h. En los pacientes evaluados por la variación del flujo aórtico durante la PLR, que representaron la mayoría, la estrategia inicial se mantuvo con mayor frecuencia que en los evaluados por el IVCCI. De todos modos, como decidimos evaluar un protocolo personalizado para una HDU, donde una monitorización invasiva del gasto cardíaco no es factible, IVCCI representó una alternativa factible en pacientes que no eran candidatos a PLR.

Los líquidos son uno de los tratamientos más administrados en pacientes críticos, pero la conciencia de que representan un fármaco real no está tan extendida. De hecho, tanto la hipovolemia como la hipervolemia son estados perjudiciales, con graves consecuencias sobre el resultado de los pacientes, independientemente de la causa del estado de shock6. Tanto la reposición inadecuada de líquidos como la sobrecarga de líquidos determinan hipoperfusión tisular, la primera por bajo gasto cardíaco persistente y la segunda por presencia de aumento de agua extravascular, edema de órgano terminal, con disfunción de órgano final2. Se ha demostrado que la sobrecarga de líquidos es un predictor independiente de mortalidad en pacientes críticos, incluidos pacientes con shock séptico, síndrome de dificultad respiratoria aguda y aquellos sometidos a cirugía mayor22,23,24. Para evaluar la capacidad de respuesta a los fluidos, se recomiendan pruebas dinámicas sobre los signos vitales o variables estáticas25. Para pacientes no ventilados, la provocación con líquidos o PLR representa posibles opciones como pruebas dinámicas. La PLR tiene la ventaja de ser completamente reversible, ya que no se administran líquidos; sus inconvenientes están representados por la limitada precisión en pacientes con presión intraabdominal elevada y la larga curva de valoración en caso de utilizar ecocardiografía para monitorizar el gasto cardíaco10.

Varios autores han demostrado que un enfoque liberal de la fluidoterapia con un equilibrio de líquidos positivo se asocia con una mayor tasa de mortalidad26,27 y se han propuesto protocolos restrictivos28,29. Douglas et al.30 publicaron recientemente los resultados del protocolo FRESH, cuyo objetivo era evaluar si la reanimación guiada por evaluaciones de la capacidad de respuesta a los líquidos basada en una prueba dinámica podría mejorar el resultado de los pacientes. El estudio fue aleatorizado y multicéntrico, pero finalmente la población de estudio fue limitada. En pacientes con shock séptico demostraron que la reanimación con líquidos y vasopresores guiada por el uso de pruebas dinámicas era segura y determinaron una reducción del riesgo de insuficiencia renal y respiratoria que requería tratamientos sustitutivos. Estos resultados se alcanzaron a pesar de una modesta diferencia en la cantidad total de líquidos administrados respectivamente en los brazos de intervención y de atención habitual, sin ningún aumento significativo en los valores de creatinina en el período de estudio de 72 h. Por tanto, incluso un pequeño exceso de líquidos administrados parece tener consecuencias pronósticas relevantes.

Nuestra población de estudio incluyó una población mixta de pacientes críticamente enfermos. Demostramos que un enfoque combinado con la evaluación dinámica de FR asociada con la evaluación del agua pulmonar extravascular nos permitió identificar correctamente a los pacientes que podrían beneficiarse del reemplazo o eliminación de volumen. Tal como recomienda la literatura existente20,31, la presencia o ausencia de FR no se consideró una indicación absoluta para un bolo de líquidos o la administración de diuréticos, sino una guía para decidir cómo manejar la administración de líquidos y evitar las medidas terapéuticas indicadas en caso contrario. condición. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que evaluó el FR con una evaluación combinada de un índice dinámico y LU. Una condición de FR no implica que la administración de un bolo de líquido mejorará el estado clínico. Incluso en presencia de un aumento del gasto cardíaco > 10%, no se puede dar por sentado que aumentará el suministro de oxígeno a los tejidos periféricos32. Además, se ha demostrado que el estado de la FR varía notablemente con el tiempo, incluso en pocas horas, y se requiere un seguimiento cuidadoso para evitar la sobrecarga de líquidos33. Otro elemento importante de novedad es la evaluación de la idoneidad de la terapia pasadas 12 h desde la evaluación inicial. El plan de tratamiento basado en esta evaluación se mantuvo en la mayoría de los pacientes y no observamos efectos negativos sobre los parámetros de la función renal, como posible efecto de una administración inadecuada de líquidos.

Entre los pacientes con FR, una proporción relevante presentó síndrome pulmonar intersticial y la evaluación contemporánea de ambos aspectos impidió administrar líquidos en aquellos con afectación pulmonar extensa. En pacientes críticos, la presencia del síndrome intersticial pulmonar puede ser signo de sobrecarga de líquidos, pero también puede representar una indicación temprana de alteración de la permeabilidad pulmonar en el contexto de lesión pulmonar aguda34,35. Esto es especialmente cierto entre los pacientes sépticos, que representan una proporción relevante de esta población de estudio. De hecho, a pesar de la presencia de FR, estos pacientes no toleraban los líquidos y el riesgo de aumentar el agua pulmonar extravascular era alto. El enfoque propuesto en este estudio representa una opción para evaluaciones seriadas al lado de la cama, ya que LU puede brindar información útil sobre la tolerancia a los líquidos, además de la FR obtenida por la variación de VTIAo durante la PLR.

El estudio tiene varias limitaciones, en primer lugar el diseño de centro único. Empleamos ecocardiografía y la determinación de la variación del VTIAO para evaluar la respuesta al PLR. Esta técnica requiere una formación adecuada de los operadores, limitando así su aplicabilidad. La posibilidad de utilizar diferentes métodos de seguimiento, como la biorreactancia empleada en el estudio FRESH, podría mejorar la difusión y la viabilidad de la evaluación dinámica de FR. En segundo lugar, no comparamos los resultados obtenidos con la evaluación ecocardiográfica del FR con un método de referencia. La única posibilidad era un método invasivo para medir la variación del gasto cardíaco durante la maniobra, pero esta herramienta no está disponible en nuestro medio clínico. Por tanto, decidimos confiar en la coherencia del manejo clínico con los resultados del texto en las 12 h siguientes al propio texto. De esta manera no pudimos evaluar la exactitud del método, pero de todos modos probamos la exactitud de nuestra evaluación. También somos conscientes de que el estado de FR de los pacientes críticos puede variar, pero consideramos 12 h un intervalo de tiempo adecuado para mantener el plan de manejo inicial. Por otro lado, sólo un estudio aleatorizado y ciego podría permitirnos evaluar el impacto de esta estrategia en resultados sólidos, como la reducción de la mortalidad hospitalaria y la duración de la estancia hospitalaria. Finalmente, somos conscientes de que los médicos tratantes no estaban cegados a los resultados de la evaluación de FR y esos resultados podrían haber influido en sus elecciones clínicas. Sin embargo, el personal estaba claramente informado sobre el diseño del estudio y la estrategia de tratamiento se decidió sobre una base clínica.

En un grupo de pacientes no ventilados, que ya habían sido sometidos a la reanimación inicial, demostramos que la evaluación de la FR basada en ecocardiografía y ecografía pulmonar aumentó la confianza del médico en reducir la cantidad de líquidos en el paciente juzgado como no respondedor. sin efectos negativos sobre los parámetros de la función renal.

Los conjuntos de datos utilizados y analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente (F. Innocenti, [email protected]) previa solicitud razonable.

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